STTT∣胡颖教授课题组揭示lncRNA调控结直肠癌免疫逃逸新机制

免疫检查点阻断(Immune checkpoint blockade, ICB)疗法广泛用于多种实体瘤的临床治疗，取得了良好而持久的疗效。结直肠癌（CRC）作为全球发病率第三、致死率第二的恶性肿瘤对ICB应答率低，特别是占绝比约85%的微卫星稳定（MSS）型患者应答率仅为5-10%。如何提高CRC ICB疗效是目前亟待解决的临床难题。

2026年5月26日，taptap点点体育胡颖教授课题组在Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）杂志发表题为LISS enables immune evasion of colorectal cancers irrespective of MSI status的研究论文。该研究从长链非编码（LncRNA）的角度解析了包括MSS型在内的CRC免疫耐受机制，为提高ICB疗效提供了新靶点。

该团队利用TCGA数据库筛选与结直肠癌患者预后和免疫浸润相关基因，鉴定到了一个具有潜在促癌活性的lncRNA基因，并将其命名为LISS（IFN-γ-signaling suppressor）。利用小鼠肠上皮细胞LISS特异性敲入的自发肠癌模型，发现LISS具有促瘤作用。小鼠结直肠癌皮下肿瘤模型显示该基因在微卫星不稳定（MSI）和MSS型CRC中均发挥作用，且CD8抗体抑制CD8+ T细胞活性后，LISS的促瘤效应明显降低，提示LISS可通过调控CD8+ T细胞活性发挥促瘤功能。

为明确LISS影响T细胞介导的抗肿瘤免疫分子机制，团队通过高通量测序分析发现LISS调控的基因主要富集在IFN-γ及抗原递呈相关信号通路。进一步研究发现LISS通过其独特的双颈环结构结合CamKIIγ激酶结构域，特异性地抑制了其对STAT1丝氨酸（S）727的磷酸化激活，虽然LISS对STAT1 Y701经典活性位点不具有调控作用，但该调控作用显著降低了MHC-I相关靶基因的转录。纳米材料包裹的反义寡核酸靶向降解CRC细胞中的LISS有效恢复肿瘤组织中IFN-γ-STAT1-MHC-I信号轴的活化，增强CRC的ICB效果，延长小鼠的生存周期，提高小鼠的存活率。

综上所述，该项研究揭示了CRC细胞过表达LISS，抑制IFN-γ-STAT1-MHC-I信号轴，导致MSI及MSS型CRC免疫逃逸，而抑制LISS可增敏ICB疗效，提示LISS为潜在的CRC免疫治疗靶点。

taptap点点体育胡颖教授为通讯作者，其团队成员哈工大郑州高等研究院林庆宇副研究员为第一作者，taptap点点体育王星文副研究员为共同第一作者，研究得到深圳华大基因股份有限公司侯桂雪博士，哈尔滨医科大学肿瘤医院李栗教授支持。该项目得到了国家自然科学基金委、国家博士后科学基金项目的支持。

文章链接：https://doi.org/10.1038/s41392-026-02671-y

初审：顾宁，马文君

复审：张勇

终审：于光